El bloqueig del col·lagen: una nova estratègia per abordar la fibrosi i les cicatrius

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona i de la Universitat de Colònia (Alemanya), en col·laboració amb científics de l'ICFO, l'Institut Jacques Monod de França, l'EMBL de Barcelona, l'Institute for Stem Cell Science and Regenerative Medicine (inStem) de l'Índia i l'Institut Max Planck de Biologia de l'Envelliment d'Alemanya, ha desenvolupat una nova estratègia experimental per abordar la cicatrització i la fibrosi. Els experiments amb cèl·lules humanes derivades de pacients i models animals de peix de zebra mostren que l'estratègia és efectiva, no tòxica i els seus efectes reversibles. Les troballes es publiquen avui a la revista Nature Communications.

La cicatrització es produeix a partir de la secreció i acumulació de diversos components, principalment les proteïnes conegudes com a col·làgens, en l'espai entre les cèl·lules individuals. Aquesta reacció passa com a resposta a una lesió o dany. La secreció excessiva de col·lagen també pot causar l'acumulació de teixit fibròtic, una condició greu en la qual es forma un excés de teixit connectiu fins al punt de comprometre la funció dels teixits i, de vegades, d'òrgans sencers. Al voltant del 45% de les morts en el món industrialitzat s'atribueixen a alguna forma de fibrosi tissular.

A la part exterior del cos, les cicatrius solen estar sota la capa externa de la pell. Atès que la majoria de les cremes tòpiques no poden penetrar prou profund com per arribar a les àrees afectades de manera efectiva, hi ha poques maneres de remodelar o curar el teixit. Dins del cos, les cicatrius i la fibrosi poden afectar molts teixits i òrgans diferents, cadascun amb el seu entorn i desafiaments únics. Per aquests motius, la cirurgia és la principal opció de tractament tant per a la cicatrització com per a la fibrosi.

"Els tractaments actuals solen ser ineficaços perquè no aconsegueixen eliminar l'excés de col·lagen. Aquí intentem una idea completament diferent: reduir l'exportació del col·lagen a nivell cel·lular, alliberant prou proteïnes perquè els teixits no s’esfondrin i evitar l'acumulació de quantitats excessives que perjudiquin la seva funció", explica el professor d’investigació ICREA Vivek Malhotra, coautor principal de l'estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG).

La nova estratègia consisteix a utilitzar molècules petites (pèptids) per interrompre la interacció entre les proteïnes TANGO1 i cTAGE5. Ambdues proteïnes treballen juntes per exportar col·làgens cap a l'exterior de la cèl·lula. Les dues proteïnes "seuen" en el punt de sortida del reticle endoplasmàtic, un lloc on els materials com les proteïnes s'empaqueten i es transporten fora de la cèl·lula.

"El punt de sortida del reticle endoplasmàtic s'ha considerat sempre una diana terapèutica inabordable perquè un terç de totes les proteïnes humanes el travessen. Per aquest motiu, inhibir la seva activitat probablement tindria molts efectes secundaris. Però s'ha demostrat recentment que existeix certa especificitat per als materials secretors, i l'objectiu d'aquest estudi ha estat aconseguir una precisió dirigida per aconseguir aquesta especificitat inhibint la unió entre TANGO1 i cTAGE5", explica el Dr. Ishier Raote, primer autor de l'estudi que va dur a terme el treball al Centre de Regulació Genòmica.

Les proteïnes són com peces d'un trencaclosques. Per saber com encaixen dues peces, cal veure clarament la seva estructura. Tant TANGO1 com cTAGE5 són proteïnes grans i complexes que canvien de forma constantment. Fins ara, l'estructura exacta de cada proteïna continua essent desconeguda, dificultant els esforços per dissenyar fàrmacs que puguin bloquejar la interacció.

L'equip científic va superar aquest desafiament mitjançant l'ús d'AlphaFold2, un programa d'intel·ligència artificial que pot endevinar les estructures d'ambdues proteïnes. Les prediccions realitzades per la IA van permetre als autors de l'estudi dissenyar pèptids que poden travessar una membrana cel·lular i interrompre la interacció entre TANGO1 i cTAGE5.

Els pèptids es van provar en fibroblasts humans normals, un tipus de cèl·lula comuna del teixit connectiu. Els pèptids van inhibir amb èxit l'exportació de col·lagen, fent que s'acumulés dins de les cèl·lules. L'efecte també va ser reversible, i els nivells de col·lagen van tornar a augmentar després d'eliminar-se els pèptids en un període de 48 hores.

Els autors de l'estudi van observar efectes similars en experiments amb fibroblasts de pacients amb esclerodèrmia, una malaltia autoimmune complexa caracteritzada per fibrosi de la pell i els òrgans interns. A continuació, els pèptids es van provar utilitzant el peix zebra, un model animal comú per estudiar el desenvolupament de teixits i la cicatrització de ferides. Els investigadors del laboratori de Microscopia de Super resolució i nanoscòpia (SNL) de l'ICFO Marina Cunquero, Gustavo Castro i Jordi Andilla, dirigits pel Dr. Pablo Loza, i l'investigador Fèlix Campelo del grup Single Molecule Biophotonics van dissenyar un experiment per saber quina eficàcia tenia l'estratègia triada per reduir la deposició de col·lagen, un pas clau en la lluita contra la fibrosi i les cicatrius. L'equip va estudiar el senyal de generació del segon harmònic (SHG) il·luminant les fibres de col·lagen dins de les aletes del peix zebra, i van veure que l'estratègia utilitzada reduïa visiblement la deposició de col·lagen a les àrees de les ferides. Aquest experiment proporciona informació crucial sobre els canvis estructurals que es donen a les fibres de col·lagen, i alhora subratlla el potencial que la investigació interdisciplinària ofereix per abordar desafiaments mèdics complexos, facilitant tractaments més específics i efectius i aplanant el camí per a múltiples aplicacions d'aquesta tecnologia, com ara el tractament cosmètic de cicatrius o el tractament de malalties autoimmunes.

El següent pas de l'equip científic és avaluar l'eficàcia dels pèptids en la pell de porc perquè s'assembla molt a la pell humana. També afinaran les propietats dels pèptids per augmentar la seva potència. "Creiem que això representa una nova estratègia per controlar els efectes de la hipersecreció de col·lagen. Això podria anar des d'alleujar els efectes cosmètics de les cicatrius de la pell fins al tractament de malalties autoimmunes com l'esclerodèrmia, així com la manipulació dels esdeveniments relacionats amb la cirurgia associats amb la cicatrització de ferides per prevenir la fibrosi", conclou el Dr. Malhotra.